Durch die Hemmung der Genaktivität in Maus-Mitochondrien wird das Wachstum von Krebszellen gestoppt
Ein neu entwickelter Wirkstoff hungert Krebszellen, indem er verhindert, dass die genetische Information aus den Mitochondrien gelesen wird. Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Biologie des Alterns, des Stockholmer Karolinska-Instituts und der Universität Göteborg berichten in einer Studie, dass die chemische Verbindung auch Potenzial für eine Krebstherapie beim Menschen hat.
Schematische Darstellung des POLRMT-Inhibitorkomplexes.
© Hauke S. Hillen
Mitochondrien versorgen unsere Zellen mit Energie und Bausteinen, die für das normale Funktionieren von Geweben und Organen unerlässlich sind. Lange Zeit wurde jedoch angenommen, dass das Wachstum von Krebszellen weniger vom Beitrag der Mitochondrien abhängt. Diese altehrwürdige Lehre wurde jedoch in den letzten Jahren zunehmend in Frage gestellt. Insbesondere Krebsstammzellen sind stark vom mitochondrialen Stoffwechsel abhängig. Aufgrund der zentralen Rolle der Mitochondrien bei der normalen Gewebefunktion und der Tatsache, dass Arzneimittel, die auf die Mitochondrienfunktion abzielen, normalerweise hochtoxisch sind, hat sich die Bekämpfung von Mitochondrien als Teil der Krebsbehandlung als schwierig erwiesen.
Jetzt hat ein internationales Forscherteam einen Weg gefunden, diese Schwierigkeiten zu überwinden. „Wir konnten ein potenzielles Krebsmedikament entwickeln, das auf die Mitochondrienfunktion abzielt, ohne schwerwiegende Nebenwirkungen zu verursachen und ohne gesunde Zellen zu schädigen“, erklärt Nina Bonekamp, eine der Hauptautoren der Studie. Mitochondrien enthalten ihr eigenes genetisches Material, mitochondriale DNA-Moleküle (mtDNA). Das Lesen dieser Gene wird durch einen speziellen Satz von Proteinen gesteuert. Eines dieser Proteine ist das Enzym „Mitochondriale RNA-Polymerase“, abgekürzt POLRMT. Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass schnell proliferierende Zellen wie embryonale Zellen sehr empfindlich auf die Hemmung der mtDNA-Expression reagieren, während differenzierte Gewebe wie Skelettmuskeln sehr empfindlich sind. kann diesen Zustand für eine überraschend lange Zeit tolerieren. Wir kamen zu dem Schluss, dass POLRMT ein vielversprechendes Ziel als wichtiger Regulator der mtDNA-Expression sein könnte „, sagte Nils-Göran Larsson, Leiter des Forschungsteams.
Wirkstoff hemmt die mitochondriale RNA-Polymerase
In Zusammenarbeit mit dem Lead Discovery Center, einer von Max Planck Innovation gegründeten translationalen Arzneimittelforschungseinrichtung, hat das Forschungsteam eine Hochdurchsatz-Testmethode zur Identifizierung eines POLRMT-inhibitorischen Arzneimittels entwickelt. Der POLRMT-Inhibitor verringerte die Lebensfähigkeit von Krebszellen signifikant und verlangsamte das Tumorwachstum bei tumortragenden Mäusen signifikant. Gleichzeitig vertrugen die Tiere den Wirkstoff gut. „Unsere Daten deuten darauf hin, dass wir tatsächlich an Krebszellen hungern. Dies funktioniert zumindest für eine Weile ohne schwerwiegende Nebenwirkungen. Dies gibt uns ein potenziell therapeutisches Zeitfenster für die Behandlung von Krebs “, sagt Nina Bonekamp. Ein weiterer Vorteil unseres Inhibitors ist, dass wir genau wissen, wo er an POLRMT bindet und was er mit dem Protein tut. Dies steht im Gegensatz zu einigen anderen Medikamenten, die sogar klinisch eingesetzt werden. “Mit Hilfe der ACUS-Laboratorien in Köln und des Max-Planck-Instituts für biophysikalische Chemie in Göttingen identifizierte das Team die chemische Bindungsstelle des Inhibitors und erhielt Informationen über die Struktur des POLRMT- und Inhibitorkomplexes.
Bonekamp und Larsson sind sich einig, dass die Umsetzung grundlegender Erkenntnisse in ein potenzielles Medikament ein aufregendes Unterfangen war. Umso mehr freuen sie sich über die Möglichkeiten, die ihre Erkenntnisse bieten. „Angesichts der zentralen Rolle des mitochondrialen Stoffwechsels in der Zelle bin ich zuversichtlich, dass unser Inhibitor in vielen Bereichen als Instrument eingesetzt wird“, erklärt Nina Bonekamp. „Es ist natürlich faszinierend, sein Potenzial als Krebsmedikament, aber auch als Modellverbindung zu nutzen, um die zellulären Auswirkungen von mitochondrialen Dysfunktionen und mitochondrialen Erkrankungen besser zu verstehen.“
